人間の卵子には数十年も持続する「スタンバイバッテリーモード」がある

人間の卵子は長期間持続するようにできている。女性の生殖器官を持って生まれた人は、残りの人生に必要な卵子をすべてすでに発達させている。しかし、卵巣にある卵母細胞と呼ばれる未熟な卵細胞約 100 万から 200 万個は、最長 50 年間健康を保ち、受精することができる。これは、生殖科学者がこれほど長期間損傷を避けるには秘密の戦略があるに違いないことを示唆している。現在、スペインのバルセロナを拠点とする発生生物学者のチームは、卵母細胞の重要な部分が「スタンバイ バッテリー モード」に切り替わり、限られた予備をより長く保存できることを発見した。

7月20日にネイチャー誌に掲載された研究によると、卵母細胞内のミトコンドリアは、DNA、タンパク質、細胞壁に大損害を与える化学分子であるフリーラジカルの生成を回避する別のエネルギー経路を利用していることが明らかになった。この発見は、これらの細胞の寿命に新たな光をもたらし、生殖戦略の進歩に役立つ可能性がある。

「女性の生殖能力は年齢とともに低下します。人口統計学的研究を見ると、30代半ばで出産することを選択する女性が増えています」と、バルセロナのゲノム調節センターの細胞および発生生物学プログラムのグループリーダーで、本研究の主任著者であるエルヴァン・ボーケ氏は言う。しかし、この年齢になると「卵母細胞の品質が低下し、それが女性の生殖能力の問題の大部分を占める」と彼女は指摘する。

人間の卵母細胞は特にユニークだとボーケ氏は言う。人間の寿命が長いため、細胞は体内で何十年も休眠状態のままでいなければならないが、ニューロンなど他の長寿命細胞とは異なり、再生できず、少しでも損傷すると胎児の健康に影響する可能性がある。これはリスクはあるものの、十分に理解されていないかなり効果的な戦略だとボーケ氏は説明する。「卵母細胞は文献でほとんど研究されていません。入手が非常に難しいからです」と彼女は言う。他の種に関するこれまでの研究では、通常の卵母細胞は代謝が遅く、長期安定性が保たれていることが示唆されている。しかし、それが細胞の長期生存にどのような意味を持つのかは、まだ謎に包まれている。

「これらの細胞は非常に長く生きており、おそらく他の細胞と比べて何か別のことが起こっているのでしょう」とボーケ氏は言う。「私たちは、卵母細胞が若々しい細胞質と細胞構造を何年も維持するための戦略が何なのかを知りたかったのです。」

ボーケ氏は、主任研究著者でゲノム研究者のアイダ・ロドリゲス・ヌエボ氏および他の同僚とチームを組み、卵母細胞内のミトコンドリアの活動、特に有害な活性酸素種（ROS）、つまりフリーラジカルの痕跡を探して調査した。正常に機能する特定の種類の細胞では、これらの分子は必要なプロセスを促進するのに役立つ。しかし、そのレベルが高すぎると、大きな損傷を引き起こし、場合によってはがんを引き起こすこともある。「本当にたくさんは持ちたくないのです」とボーケ氏は言う。

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ミトコンドリアの問題は、体内に活性酸素が蓄積する主な原因の 1 つです。細胞の発電所であるミトコンドリアには、電子と正に帯電した水素イオンを行き来させてエネルギーを生成する、膜の内側を覆う一連のタンパク質複合体があります。しかし、電子が連鎖から漏れ出し、酸素と結合してフリーラジカルを形成することがあります。

「私が知る限り、どの細胞にも何らかの活性酸素種が含まれています」とボーケ氏は言う。研究チームはROSレベルを分析するために、ミトコンドリア色素をヒトの初期卵母細胞と、非常に大きな卵母細胞を持つアフリカツメガエルの生きた細胞に塗布した。しかし、研究チームが細胞を画像化したところ、ROSは検出されなかった。「他の細胞は顕微鏡で見ると明るい光のようなものですが、卵母細胞は真っ暗のようです。」

次に、研究チームは、卵母細胞におけるフリーラジカル生成のプロセスが体内の他の細胞とどこが違うのかを調査しました。彼らは、重要な変化は、電子の主な「ゲートキーパー」と呼ばれることが多い最初のタンパク質複合体の欠如であることを発見しました。複合体 I は、ミトコンドリアにおける電子漏出の主な原因です。

基本的に、「卵母細胞のミトコンドリアは基本的にスタンバイモードのようなものです」とボーケ氏は言う。「まだエネルギーを生産していますが、極端に活発ではありません。」チームは、細胞部分がエネルギー生産を第 2 のタンパク質複合体に移行したことを示しました。第 2 のタンパク質複合体は効率は低いものの、卵母細胞が生き続け、必須の機能を維持するのに十分な量のエネルギーをわずかに生産します。しかし、未成熟卵子が排卵中に成長し始めると、第 1 のタンパク質複合体が組み立てられ、エネルギー生産のために再び動き出すと、著者らは論文に書いています。

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「複合体Iは必須ではないことがわかったので、他のタンパク質複合体が代わりに機能していることを意味し、これは卵母細胞代謝配線が他の多くの細胞とは異なることを意味します」とボーケ氏は言う。ネイチャー誌の同じ号に掲載された研究のレビュー記事で、オーストラリアのメルボルンにあるモナッシュ大学の生物医学研究者は、この変化した代謝経路が他の長寿生物の初期段階の卵母細胞に共通する特徴である可能性があるとしたら興味深いだろうと指摘した。

「この発見は、長命細胞が数十年にわたって生存能力を維持する仕組みを理解する上で重要な意味を持つ」と、この研究には関与していない著者らは書いている。「卵子に特有なことだが、この発見は、注目すべき始原卵母細胞が世代間で核DNAとミトコンドリアDNAの両方に安全な避難所を提供する仕組みについての理解を深めるものだ。」

しかし、ボーケ氏は、ミトコンドリアの奇癖とフリーラジカルの低レベルは、おそらく卵母細胞の寿命に影響を与える唯一の要因ではないと述べている。彼女のチームは他の可能性のある戦術を検討しており、卵母細胞が卵巣内で生き残るために使用する特定のエネルギー源をさらに調査する予定である。さらなる答えが、食事、栄養、生殖能力、およびヒトの卵子の耐久性の関係について、より完全な全体像を提供する可能性がある。

ボーケ氏は、この新たな発見が将来の生殖能力の評価にも役立つことを期待している。ミトコンドリアの代謝活動の変化が不妊の人々に何らかの影響を与えるかどうかを調べたいと彼女は言う。「生殖寿命が5年でも延びるということは、女性が妊娠できる年齢が35歳から40歳に上がることを意味します」と彼女は言う。「それは実際に大きな違いを生むでしょう。」