科学者たちは人間の細胞に潜む奇妙な新しいDNA形状を発見した

DNA が二重らせん構造をしているという発見は、科学の偉業を物語る神聖な物語です。4 人の研究者が協力して科学最大の謎の 1 つを解き明かし、現代遺伝学の分野として知られているものが誕生しました。しかし、数十年経った今でも、DNA は私たちがこれまで知っていたよりもはるかに複雑な生物学的メカニズムであることがわかってきています。

科学者たちは、史上初めて、ヒト細胞内に潜む新しい形のDNAを発見した。月曜日にネイチャー・ケミストリー誌に発表された研究で、シドニーのガーバン医学研究所キングホーン臨床ゲノムセンターの研究者チームは、ヒト細胞内でDNAがiモチーフと呼ばれる4本鎖の結び目のような構造をしているのを発見したと述べている。これは、生きた人間に存在できるものとできないものとのこれまでの考えの多くを覆し、この構造が果たす役割は何か、そもそも果たすものがあるのか​​どうかについて、多くの疑問を引き起こしている。

DNA が三重らせんや十字形などの他の形状をとることはすでに知られています。また、i モチーフはヒト細胞で発見された最初の 4 本鎖構造ではありません。科学者は 2013 年にヒトの G 四重鎖 DNA を発見し、すでにそれを達成しています。しかし、i モチーフがヒト細胞で発見されたのは今回が初めてです。i モチーフ構造が最初に観察されたのは 20 年ほど前で、非常に酸性の強い実験室環境で、ほとんどの人は i モチーフが自然界で見つかることはおそらくないだろうと考えていました。

「このことは、このモチーフの生物学的関連性に関する科学的議論を引き起こしました」と、ガーバン研究所標的治療センター所長で、この新しい研究の共著者であるダニエル・クリスト氏は言う。「私たちは、i-モチーフ構造が生理学的条件下で細胞内​​に存在するという、初めての直接的な証拠を提供しています。」

i-motif の仕組みは次のとおりです。DNA 二重らせんの一部で、2 つの主要な鎖を結び付けている水素結合が分離し、らせんが突然ねじれを解くところを想像してください。鎖の 1 つにシトシン (DNA を構成する 4 つの主要な核酸の 1 つ) がぎっしり詰まっている場合、結ばれた靴ひものように外側にループします。ループ自体の中に水素結合が形成され、それらのシトシンが互いに結合します (二重らせんの場合のようにグアニンに結合するのではなく)。

「それらは本質的に足場を形成し、それぞれのCC結合は対応するCCペアに対して90度になります」と、iモチーフの研究も行っているアリゾナ大学の医療化学者ローレンス・ハーリー氏は言う。

シドニーのチームは、ヒト DNA にこれらの i-モチーフが存在することを確認し、その位置を正確に特定するために、i-モチーフ構造に結合できる抗体分子の特別な断片を作成しました。次に、蛍光技術を使用して、顕微鏡下で抗体分子をハイライトしました。これは化学と生物学で非常に実証済みの方法であり、これらの i-モチーフが自然界で発生する可能性があるという信憑性について、長らく残っている疑問を払拭するはずです。

しかし、i-モチーフは何をするのか？転写（細胞がDNAを指示としてさまざまなタンパク質を作る）において役割を果たしていることを示唆する証拠はかなりある。シドニーのチームは細胞周期のすべての段階におけるi-モチーフの存在を研究し、DNAが活発に転写されているときにモチーフが最も一般的に現れ、DNAが複製されているときには消えることを発見した。

また、モチーフは遺伝子のプロモーター領域の一部によく見られることもわかった。プロモーター領域は読み取られてタンパク質産物として発現されるのではなく、他の遺伝子の発現をオン/オフにしたり、特定のタンパク質の生成を抑制したり促進したりすることができる。「プロモーター領域での i モチーフの形成が、対応する遺伝子の発現を微調整する可能性が高いと考えられます」とクリスト氏は言う。

ハーリー氏によると、DNA をほどき、i-モチーフの折り畳みを作り、転写中にそれを安定させ、細胞分裂の時期になると、この結び目のあるループをほどき、二重らせんに戻す特定のタンパク質とメカニズムがある。そして、これは、これらのモチーフに通常必要な超酸性の設定なしで達成できる。「これがこれらの構造の威力です」と彼は言う。「これらは非常に動的であり、転写を活性化するために折り畳んだり広げたりすることができます。」

「これらの構造 [i-モチーフ] が遺伝子発現に関係していることは明らかです」とハーリー氏は言う。「この論文はまさにその成果です。」

ハーリー氏らはこれまでに、i-モチーフがMYC（がんの80％以上で発現）、KRAS（細胞の成長と増殖のシグナル伝達を制御）、BCL-2（がんがアポトーシス、つまりプログラムされた死を起こさないようにする）など、がん関連遺伝子の多くと関連しているという証拠を発見している。ハーリー氏自身も最近、Reglageneという新会社を設立し、これらのi-モチーフを新しいがん治療薬の潜在的なターゲットとして利用し、「治療不可能な」タンパク質ターゲットではなく遺伝子レベル自体でがんの発生を防ぐことを目指している。

新たな発見は、i-モチーフが生きた人間の細胞に現れる可能性があることをかなり確実に示しているが、この研究には関わっていないケント州立大学の生化学者ハンビン・マオ氏は、i-モチーフが自然現象であるというもっと説得力のある証拠が出てくる余地があると指摘する。シドニーの研究者たちは、抗体が他の標的に結合していなかったとは断言できず、さらに重要なことに、抗体のDNAへの結合がi-モチーフ自体の形成を促進しなかったとも断言できない。言うまでもなく、i-モチーフとは何か、どのように機能するのか、なぜ存在するのか、そしてその力をどう活用できるのかをもっと知るには、今後何年、あるいは何十年にもわたる追跡研究が待ち受けている。

ワトソン、クリック、フランクリン、ウィルキンスの事件から約65年が経ち、DNAの謎はますます深まり続けています。