人間はなぜ死ぬのか：卑しいミミズから学ぶ遺伝子の教訓

ヴェンキ・ラマクリシュナン著『WHY WE DIE: The New Science of Aging and the Quest for Immortality』より抜粋。ハーパーコリンズ傘下のウィリアム・モロー社の許可を得て掲載。著作権 © 2024 ヴェンキ・ラマクリシュナン。

卑しい虫から学ぶ教訓

長生きする人の家系は誰でも知っています。しかし、遺伝子は寿命にどの程度影響するのでしょうか。デンマークの双子 2,700 人を対象にした研究では、人間の寿命の遺伝率 (遺伝子の違いが死亡時の年齢の違いにどの程度影響するかを定量的に測定したもの) はわずか 25 % 程度であることが示されました。さらに、これらの遺伝的要因は多数の遺伝子の小さな影響の合計によるものと考えられており、そのため個々の遺伝子レベルで特定することは困難でした。デンマークの研究が行われた 1996 年までに、ある小さな虫がすでにこの考えを覆すのに一役買っていました。

その卑しい虫とは、土壌線虫Caenorhabditis elegansであり、辛辣なウィットで知られるこの分野の巨人、シドニー・ブレナーによって現代生物学に導入された。南アフリカに生まれ、最初はそこで教育を受けたブレナーは、生産的な人生の大半をイギリスのケンブリッジで過ごした後、カリフォルニアからシンガポールまで世界中に研究所を設立し、私たちの中には「ブレナー帝国に日の沈むことがない」と評する人もいる。ブレナーは、mRNAを発見したことで最初に有名になった。より一般的には、フランシス・クリックと密接に協力して、遺伝コードの性質と、それが読み取られてタンパク質が作られる方法について研究した。彼とクリックは、遺伝情報を使用してタンパク質を作るという根本的な問題を解決したと決定した後、複雑な動物が単一の細胞からどのように発生するか、そして脳とその神経系がどのように機能するかを研究することに関心を向けた。

ブレナーは、 C. エレガンスが研究に理想的な生物であると特定しました。なぜなら、この生物は簡単に育てることができ、世代時間が比較的短く、透明であるため、線虫を構成する細胞を見ることができるからです。彼は、ケンブリッジの MRC 分子生物学研究所で多くの科学者を育成し、発生から行動までC. エレガンスを研究する研究者のコミュニティを世界中に生み出しました。彼の同僚の中には、第 5 章で紹介した生物学者のジョン・サルストンがいました。サルストンの注目すべきプロジェクトの 1 つは、成熟した線虫に含まれる約 900 個の細胞の系統を、最初の 1 つの細胞から丹念にたどることで、予想外の発見につながりました。特定の細胞は、発生の特定の段階で死ぬようにプログラムされているのです。科学者たちは、生物が発達するために、これらの細胞をちょうどいいタイミングで自殺させる遺伝子を特定しました。

わずか 900 個の細胞しかない動物にしては、この線虫は信じられないほど複雑です。より大きな動物と同じ器官をいくつか持っていますが、形はより単純です。口、腸、筋肉、脳、神経系です。循環器系や呼吸器系はありません。線虫は体長が約 1 ミリと小さいですが、顕微鏡でくねくねと動く姿を簡単に見ることができます。雌雄同体なので精子と卵子の両方を作りますが、 C. elegans は条件によっては無性生殖もできます。通常は社会性がありますが、科学者は非社会性になる突然変異を発見しました。線虫はバクテリアを餌とし、バクテリアと同様に研究室のペトリ皿で培養されます。液体窒素の小さなバイアルに入れて無期限に冷凍保存し、必要なときに解凍して復活させることができます。

線虫の寿命は通常 2 週間です。しかし、飢餓に直面すると、ダウアー(ドイツ語で忍耐を意味する) と呼ばれる休眠状態になり、栄養が再び豊富になると再び出現するまで最大 2 か月間生きることができます。人間の寿命と比較すると、これは 300 年に相当します。どういうわけか、これらの線虫は通常の老化プロセスを停止することに成功しています。ただし、注意点があります。ダウアー状態に入ることができるのは幼虫だけです。動物が思春期を経て成体になると、この選択肢はなくなります。

デビッド・ハーシュは、ケンブリッジ大学でブレナーのもとで研究員をしていたときにC.エレガンスに興味を持ち、その後コロラド大学の教授に就任して線虫の研究を続けました。そこで彼は、老化に焦点を当てたいと考えていたマイケル・クラスという博士研究員を引き受けました。

当時は、老化は単に正常で避けられない消耗の過程であると考えられており、主流の生物学者は老化研究を軽蔑していた。しかし、米国政府が人口の高齢化を懸念していたこともあり、状況は変わり始めていた。ハーシュの記憶によると、国立衛生研究所が国立老化研究所を設立したばかりで、ハーシュとクラスがこの分野で研究する動機の少なくとも一部は、連邦政府からの資金援助を受けられる可能性が高いとわかっていたからだった。

ハーシュとクラースはまず、多くの基準から判断して、ダウアー状態の線虫はほとんど老化しない、あるいはまったく老化しないことを示した。次にクラースは、寿命は延びるが必ずしも休眠状態に入らない線虫の突然変異体を分離できるかどうかを調べたいと思った。これは、寿命に影響を与える遺伝子を特定するのに役立つだろう。寿命をスクリーニングできる突然変異体を迅速に生成するため、クラースは線虫を変異誘発性化学物質で処理した。彼は最終的に何千枚もの線虫のプレートを手に入れ、テキサスに自分の研究室を開設した後も研究を続けた。1983年、クラースは長生きする突然変異線虫をいくつか掲載した論文を発表したが、結局研究室を閉鎖し、シカゴ近郊のアボット研究所に加わった。しかし、その前に、彼は突然変異線虫の凍結バッチを、当時カリフォルニア大学アーバイン校にいたコロラド出身の元同僚トム・ジョンソンに送っていた。

ジョンソンは、突然変異した線虫の一部を近親交配させることで、その平均寿命が 10 日から 31 日であることを発見し、そこから、少なくとも線虫においては、寿命にはかなりの遺伝的要素が関与していると推論しました。寿命に影響を与える遺伝子の数がまだ明らかではありませんでしたが、1988 年にジョンソンは、熱心な学部生のデイビッド・フリードマンと共同で、多くの遺伝子がそれぞれ小さな貢献をして寿命に影響を与えるという従来の認識に完全に反する、衝撃的な結論に達しました。代わりに、2 人が age-1 と名付けた 1 つの遺伝子の突然変異が寿命の延長をもたらしていることが判明しました。ジョンソンはさらに、age-1 突然変異を持つ線虫はすべての年齢で死亡率が低く、最大寿命は普通の線虫の 2 倍以上であることを示しました。人口の上位 10 パーセントの寿命として定義される最大寿命は、環境の危険や病気への抵抗力など、必ずしも老化とは関係のないさまざまな要因によって平均寿命が影響を受ける可能性があるため、老化の影響を測るよりよい指標であると考えられています。