数十年にわたる研究室で培養された臓器の探求

空中都市からロボット執事まで、未来的なビジョンが PopSci の歴史に満ちています。「 Are we there yet?」コラムでは、最も野心的な約束に向けた進捗状況を確認します。シリーズの詳細は、こちらをご覧ください。

最初の「試験管ベビー」が登場する数十年前には、「生物学的ゆりかご」がありました。実際、近いうちにハイリスクの未熟児の人体実験に入る可能性のある人工子宮は、研究者が人間の胚を実験室で最長50～60日間育てる装置と方法を開発した1960年代初頭にまで遡ります。

「これは比較的単純な組織培養ではない」とポピュラーサイエンス誌の副編集長ジョーン・スティーンは1962年6月に説明した。「骨髄や肝臓のような高度に特殊化した細胞を、栄養のある培養液で培養したガラス皿の中で育てる培養法だ」

スティーン氏はイタリアの外科医ダニエレ・ペトルッチ氏の研究室を訪問した。ペトルッチ氏は臓器移植を支える可能性を求めて胚を育てていた。「これは生物全体をゼロから育てる作業です」とスティーン氏は書いている。「極小の人間の卵子を採取し、あらゆる困難を乗り越えて受精させ、長期間生かそうとするのです。」

1962 年以来、胚の研究は大きく変化しました。人工臓器の培養と印刷から細胞の再プログラム化、人工子宮まで、科学者が胚の研究から学んだことは驚くべきものでした。しかし、子宮の外でヒトの胚を長期間維持することはまだできず、半世紀以上が経過した現在でも、ペトルッチの実験室で培養された臓器の構想は、ほとんど実験段階のままです。

受精から出産まで人間の体を外で育てる過程である体外発生は、いまだにSFの世界の産物であり、オルダス・ハクスリーの『すばらしい新世界』では、実験室で育てられた赤ん坊が社会的階級に組み込まれるという不吉な描写がある。その理由の一部は、1970年代までに、胚研究に関する倫理的な懸念から資金制限、法律、研究規制が生まれ、科学者が研究できる範囲が制限されたためだ。しかし、胎児と妊婦の体の間の胎盤を介した複雑で微妙なやりとりを理解するには、まだ長い道のりが残っているためでもある。

「問題は、胎盤が妊娠中にさまざまな体のシステムの働きを担っていることです」と、セントルイスのワシントン大学女性健康工学センター所長のミシェル・オイエン氏は言う。「血管系、リンパ系、神経系から切り離して何かを育てることはできません。これらすべてのつながりが必要です。だからこそ、とても複雑になってくるのです。」

1978年、初の「試験管ベビー」ルイーズ・ブラウンが誕生し、不妊カップルの解決策として体外受精（IVF）への道を開いた。国際生殖補助医療モニタリング委員会によると、それ以来、少なくとも1,200万人の赤ちゃんがIVFで誕生している。しかし、「試験管ベビー」は実際には受精卵が子宮に移植されるか、将来の移植のために凍結保存されるまで、研究室で数日以上育てられることはない。（この手順は、2022年6月に米国最高裁判所がロー対ウェイド事件の判決を覆し、2024年2月にアラバマ州最高裁判所が凍結胚は子供であるとの判決を下したことを受けて、最近法的精査の焦点となっている。）

ブラウンの誕生は、科学者が胚研究でどれだけ進歩したかを示すものであり、警鐘を鳴らした。1年後の1979年、米国保健教育福祉省は倫理上の懸念を理由に、14日ルールを施行し、研究室での胚の14日を超える成長を禁止した。この制限は世界中で広く採用され、研究者が胚の発達の後期段階を研究したり、臓器移植用に胚を成長させたりすることが制限された。

その結果、14 日から生存可能期間 (およそ 22 ～ 24 週) までのヒトの受精卵と胎児の発育は、科学者が他の方法で調査しようとしてきた一種のブラック ボックスになっています。女性健康工学センターで、オイエン氏は工学ツールと技術を適用して、多くのことがまだ解明されていないこの重要な発育期間を研究しています。

「私は計算モデリングと画像ベースの分析を多く行っています」とオイエン氏は説明する。彼女はまた、臓器チップモデルも使用しており、これは、胎盤、肺、心臓、さらには脳などのミニチュア組織、つまりオルガノイドを、組織を維持するために必要な液体を送るためのマイクロチャネルが刻まれたコンピューターチップに似たタイプのチップで成長させるもので、組織の成長を直接監視する手段も提供する。オルガノイドは薬物試験や臓器固有の研究には役立っているが、置換療法用の再生臓器を提供する段階にはまだ至っていない。

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オルガノイドや臓器を成長させるには、何らかの形の幹細胞が必要です。一般的には、胚性幹細胞、成体幹細胞、または胚の状態に再プログラムされた成体幹細胞（人工多能性幹細胞（iPSC）とも呼ばれます）です。

胚性幹細胞は最も汎用性が高く、最初は白紙の状態から始まり、脳、皮膚、肝臓など、あらゆるタイプの細胞に成長することができます。再生治療を模索する科学者にとって、胚性幹細胞は非常に魅力的な細胞です。1940 年代にまで遡るエピジェネティクスの分野では、胚性幹細胞の発達に影響を与える外的要因を研究しています。

1998年になってようやく、ウィスコンシン大学マディソン校の科学者ジェームズ・トムソンが胚性幹細胞の分離に成功しました。トムソンの発見により、特に米国では胚性幹細胞の研究に対する規制がさらに強化されました。

2000 年代初頭までに、研究の原動力となるヒト胚性幹細胞株の探求は治療目的のクローン化へとつながり、科学者は受精や体外受精クリニックの余剰卵子に頼ることなく胚性幹細胞株を開発できるようになりました。研究者は、このような承認された胚性幹細胞株を使用して、別々の精子と卵子を必要としない人工胚、つまり胚様体を成長させることができました。もちろん、14 日ルールは依然として適用され、胚様体はさらに成長する前に破壊する必要がありますが、胚様体には機能的な胎児に成長する能力がないため、例外が提案されています。

1970年代から2000年代初頭にかけて課された規制は、幹細胞研究への他のアプローチを促進するのに役立った。その目的は、人間を人工的に育てることではなく、むしろ人間の発達のごく初期段階を理解することと、ペトルッチが思い描いたような再生医療、つまり幹細胞を使って臓器を成長させたり再生させたり、病気を治療したり予防したり、さらには老化を逆転させたりすることだった。

たとえば、成体幹細胞は、胚性幹細胞を規制する研究上の制約に縛られません。臍帯血（はい、乳児の臍帯血の幹細胞は「成体」と見なされます）や骨髄に含まれるような成体幹細胞には再生特性がありますが、その可能性は発達段階が進んでいるため制限されています。最初に「再プログラム」されない限り、他の細胞に発達するように誘導することはできません。

細胞の再プログラミング、つまり、ある細胞タイプを胚の状態に再プログラムすることで別の細胞タイプに変換させるという試みは、1980年代に初めて試みられ、その後、ノーベル賞受賞者の山中伸弥氏によって発展させられました。今日、科学者は皮膚細胞などの成熟細胞を胚、つまり多能性の状態（このような細胞は人工多能性幹細胞、またはiPSCとして知られています）に戻し、肝臓細胞などの異なる組織に再生して、新しく始めることができるようになりました。

明白で重大な倫理的懸念に加えて、胚（完全に適合した組織を持つ非常に小さなクローン）を介して臓器を成長させるというペトルッチのモデルは、1つの部屋だけを使うために家全体を建てるのと同じくらい、非常に非効率的だっただろう。

しかし、幹細胞ベースのバイオインクを使用した 3D バイオプリンティングは有望です。研究者たちは、腎臓、血管、骨、筋肉、皮膚組織、さらには機能する心臓など、さまざまな人間の臓器の印刷に成功しています。

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しかしオイエン氏は、臓器の培養やバイオプリンティングが信頼できるものになるには、まだしばらくかかるだろうと考えており、「科学がなければ、物事を工学的に作ることはできません。つまり、臓器の発達を正確かつ首尾よく再現しようとする場合、初期発達のブラックボックスが大きな問題となるのです」と指摘している。皮膚移植用の皮膚組織培養など、商業的にはささやかな成功例もあるが、「個々の人の個別の幹細胞を使って組織工学による移植片を作る段階に到達するのは、まだ先のことです」と彼女は指摘する。

ペトルッチがポピュラーサイエンス誌に、人間の臓器の置換を目的として研究室で胚を育てる取り組みについて語ってから半世紀以上が経ちました。それ以来、胚の研究は科学、倫理、そして私たちの社会的良心の限界を押し広げてきました。胚性幹細胞（およびその他の幹細胞）の挙動と可能性の理解は大きく進歩しましたが、臓器を確実に作り出すことはまだできていません。